2025年4月25-30日，美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥举行。本次大会上，润佳医药以壁报形式公布两项创新研究结果，包括靶向KRAS G12C/D/V的PROTAC化合物RP04340及ADAR1小分子抑制剂RP05129的临床前研究数据。


01

RP04340临床前研究：一种口服高效、靶向KRAS G12C/D/V突变的PROTAC化合物

Preclinical studies of RP04340: an orally available and potent PROTAC compound targeting KRAS G12C/D/V mutant tumors

摘要号：1662


研究背景

RAS致癌基因突变在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中十分普遍，其中最常见的突变位点集中在KRAS基因第12号密码子。对于该位点，G12C、G12D、G12V突变在PDAC、CRC和LUAD患者中发生率分别为66.3%、23.7%和24.4%。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种新型药物类型，能够选择性降解致癌蛋白，具备疗效更优且可克服耐药的潜力。


RP04340，是由润佳医药自主研发的一种新型口服PROTAC化合物，具有良好生物利用度，可选择性降解KRAS G12C/D/V等突变蛋白，并展现出显著的抗肿瘤活性。


研究结果

在KRAS突变细胞系中，RP04340展现出对KRAS蛋白低纳摩尔级（nM）的DC50值，并能在12小时内降解80%以上的靶蛋白；有效抑制下游信号通路（包括pERK和DUSP6），显著抑制肿瘤细胞增殖。

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图1：RP04340高效降解KRAS蛋白，对多种KRAS突变肿瘤细胞系的增殖具有强烈抑制作用


临床前小鼠体内药效试验研究表明，每日口服6.25-100 mg/kg剂量的RP04340可显著抑制肿瘤生长，且呈现量效关系，在所有测试的癌症类型中均展现显著的抑瘤效果，同时也未发现明显的毒副作用。

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图2：口服RP04340有效降解KRAS蛋白，显著抑制下游信号通路激活

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图3：RP04340显著抑制肿瘤生长，并呈现持续的抗肿瘤疗效


药代动力学数据表明，口服RP04340具有明显的肿瘤组织穿透和蓄积能力，可实现较高的瘤内浓度。连续给药后的小鼠组织分布研究显示，RP04340在肺和胰腺组织中显著蓄积，表现出该药物的靶器官趋向性特征。更多的研究结果表明RP04340具有优秀的成药性（代谢稳定性高，药物相互作用风险低，心脏毒性风险小）。

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图4：口服RP04340的药代动力学

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图5：口服RP04340的荷瘤鼠组织分布（左）

 图6： RP04340具有优秀的成药性（右）


此次报告揭示了RP04340在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤活性和优异的药代动力学特性，展现出作为靶向KRAS G12C/D/V突变癌症治疗药物的开发前景。


02

ADAR1小分子抑制剂的发现及其在癌症免疫治疗中的应用

Discovery of a small molecule inhibitor of ADAR1 for cancer immunotherapy

摘要号：4288


研究背景

RNA腺苷脱氨酶1 (Adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）是一种重要的RNA编辑酶，可以将双链RNA（dsRNA）中的腺苷（A）转化为肌苷（I），这一过程被称为A-to-I编辑。通过A-to-I编辑，ADAR1可以阻止细胞对内源性dsRNA的错误识别，避免其被胞质RNA传感器（如MDA5、PKR和ZBP1）误判为外源性RNA。抑制ADAR1的脱氨酶活性可激活由MDA5介导的免疫应答；抑制其RNA结合活性则可引发PKR介导的翻译停滞和细胞凋亡。越来越多的证据表明，抑制ADAR1可增强肿瘤对免疫治疗药物的敏感性。因此，ADAR1已经逐渐成为免疫肿瘤学一个极具治疗应用潜力的靶点。


润佳医药凭借其技术领先的高通量筛选平台（HTS）和结构生物学平台，发现了新型ADAR1小分子抑制剂RP05129，有望为癌症免疫治疗提供突破性治疗方案。


研究结果

靶点验证结果显示，抑制ADAR1的编辑活性在体外可以上调HEK293细胞中MDA5和干扰素的表达，在体内可以抑制小鼠体内B16-F10黑色素瘤细胞的生长。而破坏ADAR1的Z-RNA结合能力（W197A突变）对肿瘤生长的抑制作用较弱，即使与PD-1阻断联合使用效果仍有限。

通过对ADAR1脱氨酶结构域进行筛选，我们从包含26.5万个化合物的库中筛选出化合物RP05129作为潜在的ADAR1抑制剂候选物。生化特性分析及细胞靶标结合分析显示，RP05129可以选择性地抑制ADAR1的编辑活性。

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图1：HTS筛选

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图2：生化特性分析

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图3：细胞靶标结合分析


临床前研究显示，RP05129可显著抑制ADAR1对外源性RNA底物和内源性底物（如AZIN1）的编辑。同时，该化合物能上调细胞内MDA5表达，并通过ADAR1依赖性方式激活下游IFN-β通路。

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图4：RP05129临床前研究


此外，我们成功解析获得了一系列ADAR1与抑制剂RP05129及其类似物的高分辨率共晶结构，为化合物构效关系（SAR）研究和化合物优化提供有效帮助。
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图5：高分辨率共晶结构


此次报告揭示了ADAR1介导的RNA编辑在肿瘤免疫反应中的作用，润佳医药自主研发的ADAR1抑制剂RP05129具有抗肿瘤治疗潜力。


数据来源：AACR 2025官网

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/5361
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3747


关于AACR

美国癌症研究学会American Association for Cancer Research (AACR) 成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的专注于加速攻克癌症的科学组织。AACR通过相关计划和服务，促进癌症及其相关的生物医学科学领域的研究发展，加速新的研究发现在致力于攻克癌症的科学家以及研究人员之间的传播，促进科学教育和培训，推动全球对癌症的病因、预防、诊断及治疗的深化理解。





关于润佳医药

润佳医药是一家具备国际竞争力的临床阶段创新药研发公司，致力于临床急需、患者可及的药物研发及商业化。公司拥有从药物先导分子的发现、评价到临床开发，以及商业化的全流程能力。重点聚焦阿尔兹海默症等退行性疾病，布局小分子、PROTAC、小核酸等前沿技术，打造从预防到治疗的全周期解决方案。依托自主研发优势，公司已成功转化20+项新药研发项目，在退行性疾病、代谢、自身免疫、肿瘤及感染性疾病等领域建立差异化管线。